順治三年（公元1648年）十一月，因叛徒劉進忠的出賣，明末農民起義軍大西軍的著名領袖張獻忠被清將雅布蘭射死，大西軍的余部由平東將軍孫可望、安西將軍李定國和撫南將軍劉文秀等領導繼續堅持斗爭。孫可望與李定國、劉文秀一起率兵向南進入云南、貴州，聯合南明王朝堅持進行抗清，孫可望被推為全軍首領。

公元1651年，南明王朝在清兵的進逼下，已到了山窮水盡，朝不保夕的地步，國君桂王由于國家面臨危亡的困境，迫不得已，只好封孫可望為秦王，朝政大權由他把持。

公元1652年，大西軍北上抗清，掀起了抗清斗爭的又一次高潮。具有卓越軍事才能的李定國，率軍進攻四川，大敗吳三桂，迫使其退保漢中，收復了四川大部分地區，繼而經貴州、湖南武崗、廣西全州、直搗桂林。清軍駐守桂林的定南王孔有德戰敗被迫縱火自焚，廣西人民紛紛起兵響應，大西軍僅用十幾天時間，就收復了廣西全境。接著，李定國又乘勝揮師湖南，北取長沙，東掃江西，出兵僅七個月，便攻克十六郡、三十二州縣、收復失地三千里，取得了輝煌的戰果。

清朝統治者對此大為震恐，立即命敬謹王尼堪為定遠大將軍，率兵十萬，進軍湖廣。當年十一月，足智多謀的李定國率軍與清軍大戰于衡州（今湖南衡陽），他設下伏兵，用巧計刀斬尼堪于衡州城下，把清軍打得落花流水，潰不成軍。李定國在湖南擊敗清軍后，就由廣西進兵廣東，收復了兩廣的全部失地。在這次戰役中，李定國先后收復了七、八個省的疆土，而且“兩蹶名王，天下震動”，因此極大地震撼了清朝的統治，有力地促進了全國抗清斗爭的迅速高漲。

然而，李定國的成就和功勞，引起了心胸狹窄，生性忌刻的野心家孫可望的極大嫉妒，李定國的勝利，使孫可望不能容忍，嫉火怒燒，他深恐李定國兵勢過盛、功勞過大、聲望過高會威脅自己的地位，因此，就自貴陽出至湖南企圖爭功，破壞李定國的作戰計劃，并圖謀削除李定國的兵權，把他殺害。

公元1653年，孫可望率兵東進，二月到達源州。孫可望派人去給李定國送信，邀請他到源州來商議事情。劉文秀知道孫可望居心不良，便秘密派人去告訴李定國，孫可望叫他上源州來是企圖要對他下毒手。李定國接到劉文秀的密告后，便寫信給孫可望，誠懇地勸告他“不宜妄聽讒言，自相殘害”。為了顧全大局，避免與孫可望發生武裝沖突，李定國便主動領兵五萬從湖南退入廣西。但是，孫可望仍不肯放過他，派兵去柳州襲擊李定國，造成內部殘殺。

后來，李定國又遭到清軍的追擊，節節敗退，公元1655年，當李定國退到廣西南寧時，只剩下六千余人了。在李定國從湖南撤退后，孫可望邀功心切，在湖南與清軍交戰，結果被清軍打得大敗而歸，不得不率兵退回貴陽。

孫可望將李定國排擠走后，野心更加膨脹，他不甘心當南明王朝的臣子，要想當皇上，就勾結了一部分朝臣，強迫桂王禪讓。桂王不甘心失掉皇位，便密草血詔，命李定國率兵入衛。公元1656年正月，李定國、劉文秀迎接桂王回到云南，桂王晉封李定國為晉王，劉文秀為蜀王。

公元1657年，孫可望在強烈的嫉妒心的驅使下，挑起更大規模的內戰，率兵十四萬進攻云南，要與李定國決一死戰。但是，孫可望的這一行動是完全不得人心的，他的部下不愿與李定國的軍隊自相殘殺，便在陣前高呼“迎晉王”，紛紛倒戈，奔入李定國營內。孫可望萬萬沒有想到會出現這樣眾叛親離的局面，他見勢不妙，連忙倉惶逃竄，只帶了數十騎，跑到長沙，無恥地投降了洪承疇。清廷為了利用孫可望來瓦解南明政府的軍隊，特把孫可望封為“義王”，爵位比大漢奸吳三桂還高。

孫可望在遭到可恥的失敗后，對李定國更加嫉恨。因此他在投降清軍后，就一再給清軍出謀劃策，并將云、貴李定國部隊的虛實全部告訴了清廷，勸說清軍攻占云、貴，企圖借清軍之刀來殺害李定國。

清軍由于掌握了云貴的虛實，便于公元1658年二月，分兵三路大舉進攻云貴。一路由吳三桂為平西大將軍，同李國翰統兵，由四川南下；一路由卓布泰為征南將軍，統兵由廣西西進；一路由貝子洛托為寧南靖寇大將軍，同經略洪承疇統兵，由湖南西進。三路約會于貴州。李定國率諸將在貴州迎戰。但由于軍隊內部的孫可望舊部，聞訊清軍大舉進攻后猜疑不定，驚恐不安，便紛紛投降清軍。李定國倉促迎戰，寡不敵眾，敗回昆明。桂王政府采取錯誤的主張，決定退往滇西，接著又倉惶逃往緬甸。李定國先后三次在永昌的磨盤山設伏等待清軍，但伏兵之計被明朝降官盧桂生出賣給吳三桂，結果未能奏效，伏兵傷亡嚴重，清軍很快就占領了云、貴。

李定國率殘都轉戰于云南邊境，多次上書，請桂王回云南堅持抗清，但桂王茍且偷安不肯回來，結果被緬王拘于阿瓦城，受盡凌辱，隨從的官員多被殺戮。公元1661年，吳三桂率清軍進攻緬甸，緬王深感驚恐，便獻出了桂王。第二年四月，桂王父子被吳三桂絞殺于昆明。李定國曾多次出兵截擊清軍，企圖營救桂王父子，但都未能如愿。桂王的死訊傳來后，李定國激憤成疾，當年六月，就病死在云南邊境的勐臘，死時年僅四十二歲。

就這樣，才高德著的杰出的農民起義軍領袖和抗清英雄、明朝最后的“戰神”李定國終于被爭功嫉賢、賣身求榮的無恥小人孫可望，勾結清兵的力量斷送了抗清斗爭的前程。